Несмотря на то что предстарческая деменция, или преждевременное слабоумие, описана Алоисом Альцгеймером более века назад, роль в развитии этой патологии такого вещества, как амилоид, остается во многом загадочной. Имя ему дал учитель и начальник Альцгеймера, открывателя, выдающийся немецкий патологоанатом и гистолог Рудольф Вирхов. Он увидел под микроскопом слоистое строение токсичных для нервных клеток бляшек. Сходную слоистость имеют и зерна крахмала-«амилюма», поэтому Вирхов и назвал вещество бляшек амилоидом.
Лишь много лет спустя ученым, преодолевая сопротивление последователей германского авторитета, удалось доказать, что бляшки образуются в результате самосборки мутантного пептида, «осколка» нейронного протеина АРР. Если ген белка нормальный, то люди до глубокой старости сохраняют ясность ума и светлую память, однако мутация приводит к тому, что от протеина начинает отщепляться нейротоксичный амилоидный пептид.
Долгие годы ученые пытались выяснить функцию белка АРР, и только в самое последнее время на этом пути наметился определенный прогресс. Сотрудники Орегонского университета в г. Портленде выяснили, что белок Альцгеймера необходим прежде всего для нормальной миграции юных нейронов и их предшественников, части из которых приходится пересекать среднюю – медиальную – плоскость мозга. В результате этого осуществляется перекрест части зрительных нервов и переход на другую сторону моторных аксонов-отростков (именно поэтому у людей с инсультами и инфарктами в левом полушарии отказывает правая сторона тела).
Годовое (one year) применение антител позволило «очистить» мозг пациента от амилоида (по сравнению с исходным – baseline – состоянием – эффект тем больший, чем выше доза антител).
АРР относится к нейроадгезивным протеинам (от слова «адгезия» – «слипание, соединение»), участвующим в образовании межклеточных контактов. Помогают АРР в миграции нервных клеток белки эфрины, открытые поначалу в печеночных клетках гепатоцитах, синтезирующих протеиновый «допинг» эритропоэтин. В качестве «рельсов», по которым идет миграция нейронов, выступают волокна пучков с их белком фасциклином. Последний, в свою очередь, синтезируется глией, то есть клетками белого вещества мозга. Маркером глии является белок с соответствующим названием – нейроглиан.
Картина этого довольно сложного набора функциональных протеинов показывает, насколько трудно вычленять в ней роль отдельных компонентов, что во многом затруднило понимание того, за что «отвечает» АРР.
Проблема осложняется тем, что в развитии заболеваний, в частности нейродегенеративных, виноваты не только структурные гены, отвечающие за синтез тех или иных белков. В цитоплазме присутствует сонм самых разных РНК – начиная от микро в несколько десятков «букв» ген-кода и кончая гигантскими информационными длиной несколько тысяч.
Исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе выявили нарушение синтеза микроРНК при аутистическом спектре расстройств, когда страдают нейроны и их связи. МикроРНК печально знамениты тем, что могут «выключать» генную активность, разрушая с помощью белковых комплексов молекулы информационной РНК, переносящие генетическую информацию о синтезе протеинов (что можно сравнить с перерезкой телефонных кабелей и оптоволоконных линий).
Развитие болезни Альцгеймера связывали с повышением функции микроглии, клетки которой выполняют в мозге роль мечниковских макрофагов, атакующей амилоидные бляшки. Именно поэтому определенную надежду вселило использование противовоспалительных терапий, но она довольно быстро угасла. Большие фармацевтические компании, давно овладевшие производством любых моноклональных антител, убеждают врачей больше полагаться на биоинженерные продукты.
Так, в 2015 году один из фармгигантов предложил антитела соланезумаб, которые довольно эффективны, но на ранних стадиях развития заболевания.
Их конкуренты из Туманного Альбиона, где и были получены первые «моноклоналы», предложили свой продукт, названный «адуканумаб». Испытания показали, что новые терапевтические антитела в полном соответствии с примененной дозой снижают уровень как растворимого, так и нерастворимого (выпадающего в виде бляшек) амилоида, чего не наблюдалось в контрольной группе пациентов, которым вводили плацебо-«пустышку». Общее число принявших участие в клинических испытаниях составило 165 человек с ранней стадией болезни Альцгеймера.
Среди побочных эффектов применения антител отмечалось некоторое «обводнение» мозговой ткани, что приводило к повышению внутричерепного давления и связанной с этим головной болью.