Лаборатория химии нуклеотидов и полинуклеотидов

 

Заведующий лабораторией - Сивец Григорий Гаврилович
доктор химических наук

 

тел. +375 (17) 392-99-70
e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

 

 

 

 

О лаборатории

Лаборатория создана в октябре 1973 года в составе Отдела биоорганической химии Института физико-органической химии АН БССР. С января 1974 вошла в состав Института биоорганической химии НАН Беларуси. До 2003 г. лабораторию возглавлял чл.-корр. НАН Беларуси, профессор, доктор химических наук, лауреат государственной премии Республики Беларусь, лауреат премии Совета министров Латвийской ССР Михайлопуло Игорь Александрович. С 2003 по 2011 гг. лабораторию возглавляла доктор химических наук Калиниченко Е.Н. 

В настоящее время в лаборатории работает 5 сотрудников, в т.ч. 1 член-корр., 2 доктора наук, 2 аспиранта.

Подготовлено – 14 кандидатов наук и 4 доктора наук.

Направления научных исследований лаборатории

  1. Синтез сахаров, нуклеозидов, нуклеотидов, и (2'-5') олигоаденилатов; изучение их стереохимии, биологических и биохимических свойств, выяснение зависимости между их стереохимией и химическими или биологическими свойствами.
  2. Разработка химико-энзиматических методов синтеза аналогов природных нуклеозидов и нуклеотидов.
  3. Разработка технологий получения противовирусных и противоопухолевых препаратов.

Основные достижения за время существования лаборатории

  1. Предложена новая стратегия ферментативного синтеза модифицированных пуриновых нуклеозидов, основным элементом которой является использование анионообменных смол в фосфатной форме в реакции фосфоролиза пиримидиновых нуклеозидов в присутствии рекомбинантных фосфорилаз.
  2. Разработаны высокоэффективные энзиматические методы получения 2’-дезоксирибофуранозидов модифицированных 8-аза-7-дезаза-пуринов,  которые могут быть использованы для синтеза олигонуклеотидов и в качестве инструментов для молекулярной биологии и диагностики.
  3. Получен широкий ряд фтордезокси-сахаров, -нуклеозидов, нуклеотидов и -олигонуклеотидов. В результате конформационного анализа изучены их стереохимические особенности, которые имеют фундаментальное значение для понимания биохимических реакций и разработки целенаправленного подхода к созданию лекарственных препаратов. Синтезированы биологически значимые нуклеозиды D- и L-ряда с химиотерапевтическим потенциалом. Разработаны методы синтеза клофарабина и кладрибина; новых пуриновых 2´,3´-дифторарабинофуранозил фторнуклеозидов, изучена их антивирусная активность и выявлены производные пуринов с анти-ВИЧ активностью, получены модифицированные пиримидиновые фтордезоксинуклеозиды.
  4. Разработан метод получения 2′-дезокси-2′-фтор-β-L-арабинофуранозил тимина (клевудина), нуклеозида с селективной антивирусной активностью в отношении гепатита B (G. Sivets , Tetrahedron, 2018, 74, 920-931)
  5. Разработаны из легкодоступной L-арабинозы регио- и стереоконтролируемые методы синтеза ди- и моно-О-блокированных производных L-арабинофуранозидов, 2,3-ангидро-L-фуранозидов и 2(3)-дезокси-L-пентофуранозидов, которые представляют интерес для получения новых антивирусных нуклеозидов и олигосахаридов (Sivets, G.G. Carbohydr. Res. 2020, 488, 10791, 1-22. Cтатья доступна также на www.meta.org).

Значимые публикации последних лет

  1. Artsemyeva J.N., Remeeva E.A., Buravskaya T.N.,. Konstantinova I.D, Esipov R.S., Miroshnikov A.I., Litvinko N.M., Mikhailopulo I.A. Anion exchange resins in phosphate form as versatile carriers for the reactions catalyzed by nucleoside phosphorylases // Beilstein J. Org. Chem. 2020. -  Vol.16. - P. 2607-2622.
  2. Sivets G.G., Amblard F., Schinazi R.F., Synthesis of 2-fluoro-substituted and 2,6-modified purine 2′,3′-dideoxy-2′,3′-difluoro-D-arabinofuranosyl nucleosides from D-xylose // Tetrahedron - 2019. - Vol.75, P. 2037–2046.
  3. Sivets G.G. Regio- and stereoselective syntheses of L-pentose derivatives from L-arabinose // Tetrahedron. – 2018. - Vol.74. - P.920-931.
  4. Fateev I.V., Kharitonova M.I., Antonov K.V., Konstantinova I.D., Stepanenko V.N., Esipov R.S., Seela F., Temburnikar K.W., Seley-Radtke K.L., Stepchenko V.A., Sokolov Y.A., Miroshnikov A.I., Mikhailopulo I.A.  Recognition of Artifical Nucleobases by E.Coli Purine Nucleoside Phosphorylase vs its Ser90Ala Mutant in the Synthesis of Base Modified Nucleosides. // Chemistry A. European Journal. 2015. - Vol.21. - P.13401-13419.
  5. Schinazi R.F., Sivets G.G., Detorio M.A., McBrayer T.R., Whitaker T., Coats S.J.,  Amblard F. Synthesis and antiviral evaluation of 2′,3′-dideoxy-2′,3′-difluoro-D-arabinofuranosyl 2,6-disubstituted purine nucleosides. // Heterocycl. Commun. 2015. - Vol.21, N 35.- P. 315–327. 
  6. Zhou, X.,  Szeker K., Jiao L.-Y., Oestreich M., Mikhailopulo I.A., Neubauer P. Synthesis of 2,6-Dihalogenated Purine Nucleosides by Thermostable Nucleoside Phosphorylases / Advanced Synthesis & Catalysis 2015. - Vol. 357. - Issue 6. - P.1237-1244.
  7. Tsybulskaya I., Kulak T., Kalinichenko E., Baranovsky A., Bogushevich S., Golubeva M., Kuzmitsky B. Phospholipid derivatives of cladribine and fludarabine: synthesis and biological properties // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23. - №13. - P. 3287-3296.
  8. A.I.Miroshnikov, R.S.Esipov, T.I.Muravyova, I.D.Konstantinova, I.V.Fateev, I.A.Mikhailopulo. A new strategy for the synthesis of nucleosides: one-pot enzymatic transformation of D-pentoses into nucleosides // The Open Conf. Proc. J. – 2010. – Vol. 1. – P. 98-102.

Практические разработки

Разработаны технологии получения фармсубстанций социально важных онкогематологических и противовирусных препаратов - цитарабин, тиогуанин, лейкладин, флударабел, фосфаден, клофарабин, нуклеовир, цитосорбин, замицит. Получено разрешение на их промышленный выпуск и медицинское применение.

Организовано производство фармсубстанций  препаратов - лейкладин и флударабел совместно c Институтом микробиологии НАН Беларуси. На основе разработок лаборатории выполнен инновационный проект 1.4. «Реконструкция помещений опытного производства ИБОХ НАН Беларуси, корпус «В», для создания технологии и организации малотоннажного производства новых фармацевтических субстанций», включенный в Государственную программу инновационного развития Республики Беларусь на 2007-2010 годы, утвержденную Постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 25.04.2007 № 523, Указом Президента Республики Беларусь от 16.10.2008 № 562. С 2012 г. организовано производство фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм в научно-производственном центре «ХимФармСинтез» ИБОХ НАН Беларуси.

 

Лаборатория сотрудничает со следующими зарубежными научными центрами и организациями Республики Беларусь

  1. Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова (РАН, Москва).
  2. Технический Университет (Берлин, Германия).
  3. Научно-исследовательский и образовательный фонд Атланты (Декатур, Джоржия, США).
  4. Институт микробиологии НАН Беларуси.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

© 2024 Институт биоорганической химии НАН Беларуси. Все права защищены.