ЛАБОРАТОРИЯ ХИМИИ НУКЛЕОТИДОВ И ПОЛИНУКЛЕОТИДОВ

 Заведующий лабораторией – Сивец Григорий Гаврилович
доктор химических наук

Тел. раб. (017)392-99-70 e-mail – Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Создана в октябре 1973 года в составе Отдела биоорганической химии Института физико-органической химии АН БССР. С января 1974 года вошла в состав Института биоорганической химии НАН Беларуси.

До 2003 г. лабораторию возглавлял чл.-корр. НАН Беларуси, профессор, доктор химических наук, лауреат государственной премии Республики Беларусь, лауреат премии Совета министров Латвийской ССР - Михайлопуло Игорь Александрович.

с 2003 г. по 2011 г. лабораторию возглавляла Калиниченко Елена Николаевна, доктор химических наук, член-корр., лауреат государственной премии Республики Беларусь.

В настоящее время в лаборатории работает 6 сотрудников, в т.ч. 1 член-корр., 2 доктора наук, 2 младших научных сотрудника, 1 научный сотрудник и 1 лаборант.

Подготовлено – 14 кандидатов наук  и 4 доктора наук

 

Направление научных исследований:

 

  1. Синтез сахаров, нуклеозидов и нуклеотидов; изучение их стереохимии, биологических и биохимических свойств, выяснение зависимости между их стереохимией и химическими или биологическими свойствами.
  2. Разработка химико-энзиматических методов синтеза аналогов природных нуклеозидов и нуклеотидов, получение биологически значимых противоопухолевых нуклеозидов с использованием биотехнологических подходов.
  3. Разработка химических методов получения новых фторпроизводных сахаров и нуклеозидов с потенциальной антивирусной и противоопухолевой активностью.
  4. Синтез гликозил оксазолинов и амидов, новых гибридных молекул - коньюгатов алкил триазолов с модифицированными сахарами и нуклеозидами.

 

Основные достижения за время существования лаборатории

  1. Сформирована стратегия химико-энзиматического синтеза модифицированных нуклеозидов и нуклеотидов. Предложен новый метод ферментативного синтеза модифицированных пуриновых нуклеозидов, основным элементом которой является использование анионообменных смол в фосфатной форме в реакции фосфоролиза пиримидиновых нуклеозидов в присутствии рекомбинантных фосфорилаз.
  1. Разработаны высокоэффективные энзиматические методы получения
    2´-дезоксирибофуранозидов модифицированных 8-аза-7-дезаза-пуринов,  которые могут быть использованы для синтеза олигонуклеотидов и в качестве инструментов для молекулярной биологии и диагностики, 3'-дезокси--рибонуклеозидов с модифицированными пуринами - 2-хлор (фтор) кордицепинов с антибактериальной активностью, противоопухолевого нуклеозидного антибиотика - мизорибина.
  1. Получен широкий ряд фтордезокси-сахаров, нуклеозидов, нуклеотидов и -олигонуклеотидов. Синтезированы биологически значимые нуклеозиды D- и L-ряда с химиотерапевтическим потенциалом. Детально изучены стереоселективные методы синтеза производных L-пентофураноз и получены новые пуриновые L-нуклеозиды, известные тиминовые L-нуклеозиды с антивирусной активностью в отношении гепатита В – (L-тимидин), клевудин (l-2-дезокси-2-фтор-арабиннофуранозил тимин). Разработаны методы химического синтеза пуриновых 2´-MOE-рибонуклеозидов, терапевтически значимых клофарабина и кладрибина, используемых для лечения лейкемии, их производных с противоопухолевой активностью, новых пуриновых 2´,3´-дифтор-D-арабинофуранозил нуклеозидов модифицированных в гетероосновании, изучена in vitro антивирусная активность и выявлены производные пуринов с анти-ВИЧ активностью; получены пиримидиновые рибо- и фтордезоксирибонуклеозиды 6-фтортимина. Исследован способ синтеза 5'-О-изобутил-N4-гидроксицитидина  (молнупиравира), обладающего широким спектром антивирусной активности,  в том числе в отношении короновируса - COVID-19. Проведён поиск новых биологически активных соединений, установлена связь между cтруктурой, стереохимией и биологическими свойствами нуклеозидов, олигонуклеотидов.

Практические разработки

Разработаны технологии получения фармсубстанций социально важных онкогематологических и противовирусных препаратов - цитарабин, тиогуанин, флударабел, лейкладин, клофарабин, фосфаден, нуклеовир, цитосорбин, замицит. Получено разрешение на их промышленный выпуск и медицинское применение.

Организовано производство фармсубстанций  препаратов - лейкладин и флударабел совместно c Институтом микробиологии НАН Беларуси. На основе разработок лаборатории выполнен инновационный проект 1.4. «Реконструкция помещений опытного производства ИБОХ НАН Беларуси, корпус «В», для создания технологии и организации малотоннажного производства новых фармацевтических субстанций», включенный в Государственную программу инновационного развития Республики Беларусь на 2007-2010 годы, утвержденную Постановлением Совета Министров Республики Беларусь от 25.04.2007 № 523, Указом Президента Республики Беларусь от 16.10.2008 № 562. С 2012 г. организовано производство фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм в научно-производственном центре «ХимФармСинтез» ИБОХ НАН Беларуси.

Значимые публикации

  1. Eletskaya B.Z., Mironov A. F., Fateev I.V., Berzina M.Y., Antonov K. V., Smirnova O.S., Zatsepina A. B., Arnautova A.O., Abramchik Y.A., Paramonov A.S., Kayushin A.L., Khandazhinskaya A. L., Matyugina E. S., Kochetkov S. N., Miroshnikov A. I., Mikhailopulo I.A., Esipov R.S., Konstantinova I.D., Enzymatic Transglycosylation Features in Synthesis of 8-Aza-7-Deazapurine Fleximer Nucleosides by Recombinant E. coli PNP: Synthesis and Structure Determination of Minor Products // – 2024. – Vol. 14, 798.
  2. Sivets G.G., Sivets A.V., Khancheuski M.A.. Stereoselective synthesis of N-glycosyl oxazolines and evaluation of their antiproliferative activity // Journal of New Developments in Chemistry - 2023. - Vol.4. - P.1-23.
  3. Sivets G., Sivets A. Syntheses of Clofarabine and Related C2’-β-fluorinated Nucleoside Analogues // Journal of New Developments in Chemistry. – 2022. - Vol.3. - P.14-28.
  4. Sivets G., Sivets A. Synthesis of 2-Chloro-2’-deoxyaadenosine (Cladribine) and New Purine Modified Analogues // Journal of New Developments in Chemistry – 2021. - Vol.3. - P.1-10.
  5. Artsemyeva J., Remeeva E.A., Buravskaya T.N.,. Konstantinova I.D, Esipov R.S., Miroshnikov A.I., Litvinko N.M., Mikhailopulo I.A. Anion exchange resins in phosphate form as versatile carriers for the reactions catalyzed by nucleoside phosphorylases
    // Beilstein J. Org. Chem. 2020. - Vol.16. - P. 2607-2622.
  6. Sivets G.G., Amblard F., Schinazi R.F. Synthesis of 2-fluoro-substituted and 2,6-modified purine 2′,3′-dideoxy-2′,3′-difluoro-D-arabinofuranosyl nucleosides from D-xylose // Tetrahedron 2019. - 75. - P. 2037–2046.
  7. Sivets G.G. Regioselective and stereocontrolled syntheses of protected L-glycosides from L-arabinofuranosides // Carbohydr. Res. – 2020. – Vol. 488. - 10791. – P.1-22.
  8. Boghok T.S, Sivets G.G., Baranovsky A.V.,  Kalinichenko E.N. Synthesis   of novel 6-substituted thymine ribonucleosides and their 3′-fluorinated analogues // -  2016. - Vol. 72. -  P.6518-6527.
  9. Fateev I.V., Kharitonova M.I., Antonov K.V., Konstantinova I.D., Stepanenko V.N., Esipov R.S., Seela F., Temburnikar K.W., Seley-Radtke K.L., Stepchenko V.A., Sokolov Y.A., Miroshnikov A.I., Mikhailopulo I.A. Recognition of Artifical Nucleobases by E.Coli Purine Nucleoside Phosphorylase vs its Ser90Ala Mutant in the Synthesis of Base Modified Nucleosides. // Chemistry A. European Journal. 2015. - Vol.21. - P.13401-13419.
  10. Zhou, X., Szeker K., Jiao L.-Y., Oestreich M., Mikhailopulo I.A., Neubauer P. Synthesis of 2,6-Dihalogenated Purine Nucleosides by Thermostable Nucleoside Phosphorylases // Advanced Synthesis & Catalysis - Vol. 357. - Issue 6. - P.1237-1244.

 

Лаборатория сотрудничает со следующими зарубежными научными центрами и организациями Республики Беларусь

  1. Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова (РАН, Москва).
  2. Технический Университет (Берлин, Германия).
  3. Институт микробиологии НАН Беларуси.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

© 2024 Институт биоорганической химии НАН Беларуси. Все права защищены.