Фактор некроза опухоли (TNF, tumor necrosis factor) – важный белок иммунной системы. Он обладает патогенными свойствами в ряде заболеваний, а его подавление успешно осуществляется в клинике и считается основой для терапии аутоиммунного артрита, псориаза и болезни Крона. Однако такой подход оказался не только неуспешным в лечении рассеянного склероза, но, наоборот, приводил к ухудшению симптомов болезни. Российские ученые совместно с иностранными коллегами, используя уникальную линию экспериментальных мышей, смогли понять, почему это происходит. Результаты работы опубликованы в журнале PNAS. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ).
Молекулу TNF иммунологи изучают уже многие годы. Изначально считалось, что она помогает бороться с раком, но ее функции оказались более многообразными. Сегодня в клинике TNF блокируют, чтобы подавить аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система становится настолько активной, что атакует здоровые клетки собственного организма.
«Известно, что анти-TNF терапия помогает при некоторых аутоиммунных заболеваниях, но делает только хуже при рассеянном склерозе. Мы предположили, что это может быть связано с тем, что TNF в этом заболевании «подает» какой-то защитный сигнал, который нельзя блокировать», – рассказал ведущий автор работы Сергей Недоспасов, доктор биологических наук и академик РАН, заведующий лабораторией Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, заведующий кафедрой иммунологии биологического факультета МГУ.
Такое многообразие свойств TNF, в первую очередь, связано с существованием двух рецепторов-TNFR1 и TNFR2, которые могут выполнять разные функции.
«Помимо этого, недавно было обнаружено, что один из рецепторов-TNFR2 широко представлен на Т-регуляторных клетках, особой популяции Т-клеток, участвующих в подавлении аутоиммунитета. Это дало основание предполагать, что именно TNFR2 на Т-регуляторных клетках может иметь тот самый защитный сигнал», – пояснила автор работы Камар-Сулу Атретханы, младший научный сотрудник Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН.
Регуляторные Т-клетки – важное звено адаптивного иммунного ответа. Они позволяют контролировать силу и продолжительность реакции иммунитета, чтобы другие типы иммунных клеток (Т-киллеры и Т-хелперы), с одной стороны, не пропустили опасность, но с другой – не стали агрессивны по отношению к здоровым клеткам своего организма.
«В нашей работе были использованы уникальные мыши, полученные с помощью технологий редактирования генома, которые позволили заключить, что этот протективный сигнал действительно проходит через TNFR2, который находится на регуляторных или супрессорных T-клетках», – отметил Сергей Недоспасов.
Использованные для работы мыши, на создание которых ушло 10 лет, несли в себе человеческие гены TNF и TNFR2 (такие модельные организмы называют «гуманизированными», чтобы показать, что они максимально приближены к человеку). У мышей с неактивным рецептором TNFR2 на Т-регуляторных клетках был снижен их супрессорный потенциал и частично потерян контроль над патогенными Т-клетками. Кроме того, такие мыши имели более выраженные клинические симптомы мышиной модели рассеянного склероза.
Таким образом, ученые не только показали роль рецептора TNFR2 в развитии аутоиммунного воспаления нервной ткани, но и создали мышей с человеческими генами TNF и TNFR2, которых можно использовать для дальнейших исследований иммунитета.
Помимо этого, поскольку TNFR2 широко представлен на Т-регуляторных клетках, в недавних исследованиях было предложено использовать этот рецептор, как потенциальную мишень для иммунотерапии рака. Однако результаты работы российских ученых указывают на возможные побочные эффекты применения такого подхода, заключающиеся в усилении аутоиммунитета и нейровоспаления.
