Лаборатория химии стероидов

Заведующий лабораторией - Хрипач Владимир Александрович
академик, доктор химических наук, профессор

 

тел. +375 (17) 267-86-47
e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

 

 

 

 


О лаборатории

Лаборатория химии стероидов создана в 1973 г., реорганизована 01.10.1981.

Уже в первые годы был получен ряд важных результатов, представляющих интерес для теории и практики органического синтеза и химии природных соединений: разработаны оригинальные подходы к синтезу стероидов и родственных им поли- и гетероциклов, предложены новые синтетические методы и реагенты. В дальнейшем они нашли применение при осуществлении частичного и полного синтеза стероидов и их аналогов, изучение химических и фармакологических свойств которых привело к получению нового класса физиологически активных соединений - гетероциклических аналогов стероидных гормонов (прежде всего, производных 8-азастероидов), обладающих в зависимости от их строения противовоспалительной, кардиотонической, противоаллергической, иммуннотропной и другими видами активности при отсутствии гормонального эффекта. Особый интерес представляет получение обширной группы иммунномодуляторов гетеростероидной структуры, обладающих избирательной иммуннодепрессивной или иммунностимулирующей активностью. Установление структурно-функциональных взаимосвязей в этом ряду позволило в короткие сроки осуществить синтез соединений с активностью, превосходящей известные аналоги по назначению. Эти результаты явились важным шагом на пути к решению проблемы, первоначально стимулировавшей работы в области модификации стероидов и обусловленной потребностями практической медицины в разделении гормонального и негормонального эффектов стероидных препаратов, широко используемых при лечении самых различных заболеваний. Один из важных итогов работы в области синтеза гетероциклических аналогов стероидов - создание иммунностимулирующего препарата тримезон 8-азастероидной структуры, который перспективен для внедрения в клиническую практику (А.А.Ахрем,В.А.Хрипач, О.В.Гулякевич, Ф.А.Лахвич, Б.Б.Кузьмицкий).

Важным теоретическим и практическим аспектом работы по полному синтезу стероидов и их аналогов является развитие принципа использования универсальных синтетических блоков - синтонов в полном синтезе различных классов природных соединений, обнаружение ряда новых реакций и закономерностей. Так, применение циклических триацилметанов и родственных им полифункциональных соединений положено в основу подходов к полному синтезу не только стероидов, но и бербиновых и иохимбановых алкалоидов, глутаримидных антибиотиков, феромонов и простагландинов. Переход к изучению двух последних групп соединений, а также стероидных гормонов насекомых и растений - экдизонов и брассиностероидов, отражающий тенденции мировой науки, оказался возможным благодаря надежному фундаменту, заложенныму исследованиями по химии трансформированных стероидов.

К числу наиболее значительных результатов в развитии фундаментальных основ органического синтеза в приложении к важнейшим низкомолекулярным биорегуляторам относится разработка методологии применения гетероциклических аддуктов нитрилоксидов с ненасыщенными соединениями - производных изоксазола и 2-изоксазолина в качестве универсального инструмента для формирования новых углерод-углеродных связей, построения полифункционализированных открытоцепочечных структур, а также карбо- и гетероциклов. Основу данного подхода составила обнаруженная во второй половине 70-х годов реакция восстановительного расщепления 2-изоксазолинов в b-кетолы или a,b-ненасыщенные кетоны в кислой среде в присутствии никеля Ренея (А.А.Ахрем, Ф.А.Лахвич, В.А.Хрипач). В применении к конденсированным циклоалканоизоксазолинам она впервые позволила получить 2-ацетил-2-циклоалкен-1-олы и различные производные на их основе - ценные ключевые интермедиаты полного синтеза стероидов и родственных соединений. С начала 80-х годов исследования синтетических аспектов обнаруженной реакции продолжали развиваться в нашей стране и были начаты за рубежом, в частности, в США. Благодаря уникальным возможностям, которые открывает последовательное использование 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к олефинам и трансформация гетероцикла, представляющие в совокупности эквивалент альдольной реакции, эти исследования составили к настоящему времени обширное направление в синтезе природных соединений, в рамках которого решены проблемы обеспечения практической доступности многих биологически активных веществ, в том числе, относящихся к классу стероидов. На основе указанной методологии впервые предложен и реализован общий подход к формированию полифункциональной боковой цепи стероидов через регио- и стереоселективное присоединение нитрилоксидов к терминальным стероидным ацетиленам и олефинам и дальнейшую восстановительную или под действием оснований трансформацию образующихся изоксазолов и изоксазолинов в производные с открытой цепью: енаминокетоны, b-дикетоны, a,b-ненасыщенные кетоны и другие. Осуществлен синтез новых производных стероидов с боквой цепью, содержащей гетероциклический фрагмент (изоксазол, 2-изоксазолин, дигидрофуран, тетрагидрофуран и др.), представляющих интерес в качестве физиологически активных веществ и интермедиатов синтеза природных полигидроксистероидов. Обнаружена высокоэффективная реакция трансформации a-гидроксиизоксазолов в производные дигидрофуранона, приводящая в случае 20-изоксазолилстероидов к новому типу стероидной боковой цепи, характерной для соединений, найденных недавно в растениях рода Picria и обусловливающих их ценные фармакологические свойства. Открыта новая стереоспецифическая реакция (20R)-20-гидрокси-20-изоксазолинилстероидов, приводящая к (20R)-20-дезоксиизоксазолилпроизводным под действием трифторуксусной кислоты в нитрометане, впервые открывшая эффективный путь к получению крайне труднодоступных природных 20a-метилстероидов (А.А.Ахрем, В.А.Хрипач, Р.П.Литвиновская, МИ.Завадская, В.Н.Жабинский).

Важным итогом работы в этом направлении стало не только создание методов получения различных видов редких и труднодоступных природных стероидов, но и осуществление синтеза большого числа новых трансформированных стероидов с потенциальной биологической активностью. Многие из них образуют новые, неизвестные ранее структурные типы. Среди них можно выделить новую группу модифицированных стероидов - стероидные нитрилоксиды, синтез которых был осуществлен впервые, изучены их физико-химические свойства и синтетические возможности. Значительный интерес представляют тоже синтезированные впервые производные стероидов, содержащие в качестве модифицируещего фрагмента остаток 3-гидрокси-5-метилизоксазола. Соединение в искусственно созданной молекуле двух мощных природных фармакофоров характерных для многих фармацевтических агентов и средств борьбы с фитопатогенами позволяло предвидеть получение этим путем новых веществ с необычными свойствами. Действительно, синтезированные соединения оказались весьма перспективными для создания на их основе средств защиты растений принципиально нового типа.

Одной из предпосылок к проведению исследований по синтезу, биологическим свойствам и синтетическим приложениям стероидных производных изоксазола послужила работа, проводившаяся в Лаборатории химии стероидов ИБОХ АН БССР в соответствии с постановлением Правительства СССР, принятым в 1984 г., о развитии исследований в области новых пестицидов. Ее итогом явилось создание технологии производства отечественного препарата фунгицидного действия на основе 3-окси-5-метилизоксазола, который также является ценным исходным соединением при получении многих лекарственных препаратов и средств защиты растений.

Среди наиболее важных направлений исследований по химии стероидов, получивших развитие в 80-е годы, - разработка методов химического синтеза и изучение структурно-функциональных и прикладных аспектов брассиностероидов (БС). Открытый в 1979 г. этот новый класс фитогормонов стероидной структуры, обладающих мощным ростостимулирующим эффектом и широким спектром регуляторной активности в отношении растений, привлек к себе внимание ученых многих стран мира. Крайне низкое содержание БС в природных источниках обусловило исключительную роль химического синтеза как единственного средства для обеспечения потребности в БС для научных и практических целей. Исследования по синтезу БС в Институте биоорганической химии были начаты сразу после установления американскими учеными структуры первого из гормонов этой группы - брассинолида. Они явились логическим продолжением работ в области природных полиоксистероидов, начатых школой академика А.А.Ахрема еще в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского АН СССР. Значительный опыт и наличие существенного задела в данной области позволили исследовательской группе ИБОХ АНБ занять одно из ведущих мест в мире в области синтеза и исследования БС. К числу наиболее важных результатов этого направления исследований относятся:

  • разработка эффективных и экономичных методов синтеза важнейших природных БС, в том числе, брассинолида, 24-эпибрассинолида, 28-гомобрассинолида, 28-норбрассинолида и других, исходя из доступных природных стероидов;
  • разработка новых общих синтетических подходов к БС и родственным природным стероидам, в том числе, экдистероидам, метаболитам витаминов Д, морским стеринам и другим, а также к их аналогам, перспективным в качестве фиторостостимулирующих и фармакологических агентов;
  • исследование зависимости структура-функция в ряду синтезированных соединений, выявление важнейших биологических свойств БС, в том числе ряда новых видов биологической активности, отбор веществ, перспективных для использования в сельском хозяйстве;
  • создание научных основ производства и практического применения БС в сельском хозяйстве в качестве принципиально новых биорациональных средств повышения урожайности и качества продукции растениеводства, повышения устойчивости растений к неблагоприятным факторам и уменьшения экологической нагрузки на окружающую природную среду;
  • создание на основе природного фитогормона 24-эпибрассинолида препарата эпин, разрешенного к применению в сельском хозяйстве. Препарат экологически безопасен, характеризуется исключительно низкими нормами расхода (5-50 мг действующего вещества на 1 га посевов) и широким спектром ростостимулирующей и протекторной активности в отношении растений, значительно повышает урожай и качество продукции, действует на все изученные виды растений, может быть использован для полной или частичной замены некоторых традиционных пестицидов, а также снижает неблагоприятное действие последних на растения и окружающую среду. Препрат отмечен двумя Золотыми медалями Всероссийского выставочного центра (бывшая ВДНХ СССР). Результаты работ этого направления обобщены в первой в мире монографии “Брассиностероиды”, 6 обзорах, ряде патентов на изобретения и более, чем в 130 научных публикациях. Цикл работ “Синтез, исследование и применение брассиностероидов - нового класса гормонов растений” отмечен присуждением Государственной премии Республики Беларусь в области науки за 1996 год (В.А.Хрипач, В.Н.Жабинский, В.К.Ольховик, Р.П.Литвиновская, М.И.Завадская, Ф.А.Лахвич).

Работа в области БС развивается в рамках широкого сотрудничества с учреждениями ряда стран (Россия, Молдова, Чехия, Германия, Нидерланды, Испания, Китай) и является составной частью международных проектов, поддерживаемых Европейским сообществом и национальными научными фондами. Характерная черта этих исследований - кооперация с учеными-биологами и представителями сельскохозяйственной науки, что позволяет ставить в повестку дня задачи, относящиеся к механизму действия БС, их транспорту в растении, рецепции, взаимодействию с другими фитогормонами, к новым аспектам практического применения. В числе последних особого упоминания заслуживают обнаруженные недавно совместно с исследователями из институтов экспериментальной ботаники им. В.Ф.Купревича и фотобиологии НАН Беларуси свойства брассиностероидов снижать поступление радионуклидов в растения (В.П.Деева), повышать их продуктивность и качество путем воздействия на параметры белково-нуклеинового обмена и активность ферментов (В.П.Деева, А.В.Мироненко), способствовать снижению поражаемости растений фитопатогенами (А.П.Волынец), влиять на состояние плазматических мембран, развитие и активность фотосинтетического аппарата клетки (М.Т.Чайка), обеспечивать синхронизацию развития побегов, усиливать продуктивность кущения и повышать урожайность зерновых культур (Н.А.Ламан), а также повышать продуктивность водорослей, имеющих хозяйственное значение (С.С.Мельников). Совместно с учеными Академии аграрных наук Беларуси получены важные результаты по оздоровлению семенного материала картофеля с помощью брассиностероидов (А.О.Бобрик) и по созданию новых видов минеральных удобрений с использованием брассиностероидов (Г.В.Пироговская). Ряд новых практически важных результатов получен при тесном взаимодействии с учеными Российской Федерации. К ним относится обнаружение защитного действия брассиностероидов на ультраструктуру клеток растений в условиях стресса (О.Н.Кулаева), явления ингибирования перекисного окисления липидов с помощью брассиностероидов (А.Н.Ершова), эффекта увеличения устойчивости зерновых культур к полеганию под действием БС (В.И.Кефели, Л.Д.Прусакова), способа снижения с помощью брассиностероидов накопления тяжелых металлов растениями (Л.П.Воронина). К числу принципиально новых результатов относится обнаружение токсикопротекторного действия брассиностероидов в отношении мальков осетровых рыб (Л.В.Витвицкая).

Среди направлений исследований в области химии стероидов, получивших развитие в 90-е годы необходимо назвать работы по энантиоселективному полному синтезу стероидов на основе хиральных природных предшественников, в частности, производных S(+)-карвона, исследования по синтезу витаминов Д, их метаболитов, аналогов и синтетических предшественников, а также подходы к созданию новых физиологически активных соединений в ряду производных 19-нор-стероидов.

История становления и развития химии стероидов в нашей республике охватывает период продолжительностью в четверть века. За это время учеными опубликовано более 500 научных трудов, создано более 100 изобретений.

В настоящее время в лаборатории работает 13 сотрудников (в т.ч. 3 доктора наук, 6 кандидатов наук) и 4 аспиранта.


Направления научных исследований лаборатории

  1. Разработка методов химического синтеза и изучение структурно-функциональных и прикладных аспектов брассиностероидов.
  2. Разработка эффективных и экономичных методов синтеза важнейших природных брассиностероидов, в том числе, брассинолида, 24-эпибрассинолида, 28-гомобрассинолида, 28-норбрассинолида и других, исходя из доступных природных стероидов.
  3. Исследование зависимости структура-функция в ряду синтезированных соединений, выявление важнейших биологических свойств брассиностероидов, в том числе ряда новых видов биологической активности, отбор веществ, перспективных для использования в сельском хозяйстве.
  4. Создание научных основ производства и практического применения брассиностероидов в сельском хозяйстве и медицине.

Основные достижения за время существования лаборатории

  • Синтез и исследование гетероциклических аналогов стероидов с целью создания лекарственных препаратов направленного действия
  • Разработка методологии полного синтеза стероидов и родственных соединений на основе полифункциональных синтонов - циклических триацилметанов и производных аддуктов нитрилоксидов с ненасыщенными системами
  • Развитие методологии частичного синтеза и исследование свойств биологически важных природных полиоксистероидов
  • Решение проблемы формирования полифункционализированных боковых цепей, содержащих несколько хиральных центров
  • Синтез и исследование брассиностероидов

Разработки лаборатории

  1. На основе природного фитогормона 24-эпибрассинолида созданы: высокоэффективный ростстимулирующий и протекторный агропрепарат "Эпин", разрешенный к применению в сельском хозяйстве, препарат Апибрассин (регулятор роста и развития пчел), БАД Фитонол (антистрессовое средство и адаптоген).
  2. Разработано пять иммуноферментных тест-систем для определения брассиностероидов в различных объектах.

Избранные публикации

  1. Хрипач ВА, Лахвич ФА, Жабинский ВН. Брассиностероиды. Минск: Наука и техника; 1993.
  2. Khripach VA, Zhabinskii VN, de Groot A. Brassinosteroids. A new class of plant hormones. San Diego: Academic Press; 1999.
  3. Khripach VA, Zhabinskii VN, Litvinovskaya RP. Immunoassays of brassinosteroids. In: Hayat S, Ahmad A, editors. Brassinosteroids: A Class of Plant Hormone. Dordrecht: Springer; 2011. p. 375-92.
  4. Khripach VA, Zhabinskii VN. Labeled brassinosteroids for biochemical studies. The Chemical Record. 2007;7:265-74.
  5. Khripach VA, Zhabinskii VN, Khripach NB. New practical aspects of brassinosteroids and results of their ten-year agricultural use in Russia and Belarus. In: S.Hayat, A.Ahmad, editors. Brassinosteroids. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2003. p. 189-230.
  6. Khripach V, Zhabinskii V, de Groot A. Twenty years of brassinosteroids: steroidal plant hormones warrant better crops for the XXI century. Annals of Botany. 2000;86:441-7.

Лаборатория сотрудничает со следующими зарубежными научными центрами

  1. Институт химической экологии им. Макса Планка (Германия).
  2. Университет г. Вагенингена (Голландия).
  3. Томский государственный университет.
  4. Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича Российской Академии Медицинских Наук (ГУ НИИ БМХ РАМН)».
  5. Казанский институт биохимии и биофизики КазНЦ РАН.
  6. ГНУ «Всероссийский НИИ селекции и семеноводства овощных культур» (РФ, Московская обл.).
  7. Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины.
  8. Институт химической технологии. (Чехия)
  9. Тегеранский университет медицинских наук. (Иран)
  10. Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН.

 

© 2018 Институт биоорганической химии НАН Беларуси. Все права защищены.